Papel del succinato en metabolismo, inflamación y enfermedad inflamatoria intestinal (EII)

El succinato, tradicionalmente considerado un simple metabolito intermediario del ciclo de Krebs, ha emergido en los últimos años como una señal metabólica clave en el diálogo entre microbiota y sistema inmunitario. Su capacidad para actuar como un mensajero extracelular, activar el receptor SUCNR1 y modular procesos inflamatorios y metabólicos lo sitúa hoy en el centro de múltiples enfermedades crónicas, incluida la Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII).

Succinato: un metabolito con funciones duales

Desde el interior de la mitocondria hasta el lumen intestinal, el succinato es fundamental en dos niveles:

Metabolismo celular humano

Es un intermediario central del ciclo de Krebs y participa en la generación de energía.
Puede acumularse bajo condiciones de hipoxia o alteraciones metabólicas, activando rutas inflamatorias intracelulares.

Metabolismo microbiano

Numerosas bacterias intestinales producen succinato mediante rutas fermentativas anaerobias.
Su concentración depende del equilibrio entre bacterias productoras y consumidoras (p. ej. Bacteroides vs. Phascolarctobacterium/Dialister).

En condiciones fisiológicas, este metabolito se mantiene en equilibrio en ambos compartimentos. Sin embargo, cuando la microbiota se desequilibra —como ocurre en la EII— el succinato se acumula en el intestino, desencadenando efectos sistémicos.

Disbiosis y succinato: motores de inflamación en EII

Las evidencias científicas muestran que los pacientes con EII presentan un aumento de bacterias productoras de succinato y una reducción de las consumidoras, rompiendo el equilibrio que regula sus niveles intestinales.

Hallazgos clave:

En la EII hay una expansión de Bacteroides fragilis y B. vulgatus, importantes productores de succinato.
Paralelamente, especies consumidoras como Phascolarctobacterium disminuyen significativamente.
Este desequilibrio favorece la acumulación luminal de succinato, que además puede atravesar un epitelio inflamado y llegar a la circulación sistémica.

Esta acumulación tiene efectos de gran relevancia clínica:

1. Activación del sistema inmunitario

El succinato actúa sobre SUCNR1, presente en macrófagos y células tuft intestinales.
En macrófagos, una activación persistente potencia la producción de citocinas proinflamatorias (IL1β, IL6).
En células tuft, activa respuestas inmunes tipo 2, contribuyendo a perpetuar la inflamación.

2. Disrupción de la barrera intestinal

Los datos experimentales muestran que el succinato puede afectar la proliferación epitelial, la diferenciación de células caliciformes y la integridad del epitelio dependiendo del contexto.

3. Fibrosis intestinal

La activación crónica de SUCNR1 se relaciona con rutas profibróticas (TGFβ, EMT epitelial) que contribuyen a la evolución estructural de la EII, sobre todo en Crohn.

Succinato como nexo entre microbiota, metabolismo y EII

La acumulación de succinato en la luz intestinal no es un simple subproducto:

Puede promover la proliferación de Clostridioides difficile, explicando la mayor susceptibilidad a infección en pacientes con EII.
Contribuye a un círculo vicioso en el que la inflamación incrementa la permeabilidad, permitiendo que más succinato alcance la circulación, amplificando la respuesta inflamatoria sistémica.

La aproximación de Succipro: ciencia puntera convertida en terapias transformadoras

Succipro nace precisamente del conocimiento profundo del rol del succinato en inflamación y metabolismo. Esta visión permite:

Desarrollar fármacos first-in-class que modulan la vía del succinato.
Atacar la inflamación intestinal desde una diana metabólica altamente relevante.
Ofrecer enfoques terapéuticos más seguros, eficaces y con menos efectos adversos que las opciones actuales.

La evidencia científica —incluida la generada directamente por el equipo de Fernández-Veledo, cofundadora y directora científica de SUCCIPRO— confirma que controlar el succinato puede ser un punto de inflexión en el tratamiento de la EII y otras enfermedades metabólicas.